Co je DMD?

Duchennova muskulární dystrofie (DMD) je vzácné, těžké, progresivní, genetické onemocnění postihující v naprosté většině chlapce. Způsobuje ztrátu aktivní svalové hmoty od raného věku. 1,2,3
DMD je způsobena mutací v genu pro dystrofin 4
Stacks Image 431
  • Úkolem dystrofinu ve svalovém vlákně je absorbovat svalový stres. 
  • DMD je způsobena mutací v genu, který kóduje dystrofin, důležitou složku svalových membrán 4,5
  • Mutace v genu pro dystrofin způsobují tvorbu defektního dystrofinu nebo jeho absenci 4,6
  • Toto způsobuje postupné nahrazování svalů tukovou nebo fibrotickou tkání 5,7
DMD je způsobena delecemi, duplikacemi, nebo malými mutacemi jako jsou NONSENSE mutace a jiné.8,9,10
Stacks Image 127

Delece
- ztráta někt. z vnitřních oblastí chromozomu; Mutace Nonsense - substituční mutace bodová, při které vzniká z jiného kodonu kodon terminační; Kodon - trojice nukleotidů v mRNA určující v genetickém kódu jednu určitou aminokyselinu
 
Příznaky Duchennovy muskulární dystrofie
Svalová slabost je nejčastějším příznakem DMD 5

Dále:
  • Neschopnost úsilně mrknout (svrchní tvarové svaly)
  • Omezené špulení (spodní tvarové svaly)
  • Neschopnost zvednout hlavu vleže na zádech/břiše (krční ohýbač a natahovač)
  • Vstávání ze židle s použitím rukou (svaly v bederní oblasti)
  • Kolísavá chůze (svaly v bederní oblasti)
  • Hyperextenze kolen při chůzi (kolenní zdvihač)
  • Neschopnost zvedat nohy při chůzi (svaly přední strany nohy)
  • Chůze po špičkách (zkrácení Achillovy šlachy)
Opožděný vývoj může též poukazovat na DMD
Stacks Image 497

Opožděná řeč

Stacks Image 502

Opožděná chůze (>18 měsíců)

Stacks Image 507

Klíčové počáteční příznaky


  • časté pády
  • potíže při běhu a chůzi do schodů
  • přítomnost Gowersova manévru (speciálně při kolísavé chůzi)
  • odtlačování se od podložky, "šplhání" po nohou při vstávání
Stacks Image 514
 

Co dělat, když máme podezření na DMD?

Stacks Image 275
Stacks Image 277

SLEDOVÁNÍ

Pozorujeme příznaky

Stacks Image 294

Známky svalové slabosti

Stacks Image 298

Opožděná řeč

Stacks Image 296

Neschopnost chůze do 18. měsíce

Stacks Image 300

Nevysvětlitelné zvýšení transamináz

Stacks Image 304

Pozitivní rodinná anamnéza

Stacks Image 302

Gowersův manévr

Stacks Image 310

TESTOVÁNÍ

Stanovení hladiny CK

Zvýšená hladina CK poukazuje na poškození svalů10,11
Výrazné zvýšení hladiny CK vyžaduje urychlené odeslání k dětskému neurologovi
Mírně zvýšená hladina CK (1-2x normálně) vyžaduje sledování 11
Stacks Image 370

ODESLÁNÍ

Odeslání k dětskému neurologovi

Diagnóza je potvrzena:

1. Klinické zhodnocení 5
Zahrnuje vyšetření neuromuskulárních a kosterních funkcí.
2. Genetické vyhodnocení 5,8,12,13,14
MLPA* detekuje velké mutace v genu pro dystrofin. Sekvenování dystrofinového genu detekuje malé nebo bodové mutace.
Stacks Image 388

PÉČE

Včasná diagnóza znamená

Stacks Image 415
Včasné zahájení léčby zlepšuje výsledky a může oddálit progresi onemocnění 5,10,14
Stacks Image 573
Genetické poradenství pro rodinu 10
Stacks Image 571
Zařazení do centrálního registru s možností zařazení do klinických studií 10
 
Genetické testování
U lidí s Duchennovou muskulární dystrofií a u jiných forem muskulární dystrofie bylo identifikováno více než 1000 mutací v genu pro dystrofin.6,7
VELKÉ MUTACE (delece a duplikace)
v jednom nebo více exonech, jsou nejčastěji.10,11,17
NONSENSE MUTACE způsobují vznik předčasného STOP kodonu a tvorbu zkráceného nefunkčního dystrofinu.13
MALÉ MUTACE postihující několik nukleotidů: mlé delece a inzerce, mutace v místech sestřihu DNA (splice slite), nesmyslné mutace (nonsence) a ve vzácných případech mutace se změnou smyslu (missense).10
Stacks Image 449

Mutace v genu pro dystrofin

7,8,9

Nonsense mutace zabraňují tvorbě funkční svalové bílkoviny v plné délce.

Graf vytvořen z Pichavant C. et al, 2010; Ferliny A. et al 2013; Biaden CA. Etal, 2014

Genetické testování

je jediná metoda pro určení specifického typu mutace způsobující Duchennovu muskulární dystrofii (DMD) u daného pacienta.11

Určení přesného typu mutace u DMD by mělo být provedeno, pokud je přítomen minimálně jeden z následujících faktorů:

  • symptomy DMD
  • výskyt DMD v rodině bez identifikace mutace
  • abnormální laboratorní výsledky, například zvýšená hladina CK (Serum Creatine Kinase)
  • výsledky svalové biopsie indikující DMD

1. Krok

MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
  • Detekuje velké mutace (velké delece a duplikace)

2. Krok

Sekvenování genu
  • Detekuje malé / bodové mutace (jako jsou nonsense mutace, splite site mutace, malé inzerce a delece)
  • Zahrnuje sekvenování všech exonů v genu pro dystrofin
Stacks Image 461

Reference: 1. van Ruiten HJ, et al. Arch Dis Child. 2014;99(12):1074-1077. 2. Bushby K, et al. Lancet Neurol. 2010;9:77-93. 3. McDonald CM, et al. Muscle Nerve. 2013;48:343-356. 4. Foemans N, et al. Eur Neurol Rev. 2014;9(1):78-82. 5. Blake DJ, et al. Physiol Rev. 2002;82:291-329 6. Genetics Home Reference. DMD. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMD Last accessed: September 2015. 7. Bladen CL, et al. Hum Mutat. 2015;36(4):395–402. doi: 10.1002/humu.22758. 8. Pichavant C, et al. Mol Ther. 2011;19(5):830–840. 9. Ferlini A, et al. Neuromuscul Disord. 2013;23(1):4–14. 10. Prior TW, et al. Am J Hum Genet. 1995;57:22–33. 11. Abbs S, et al. Neuromusc Disord. 2010;46:672–681. 12. Richards CS, et al. Am J Hum Genet. 1990;46:672–81. 13. Genetics Home Reference. What kind of gene mutations are possible? Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/mutationsanddisorders/possiblemutations. Last accessed: September 2015. 14. Flanigan KM et al. Am J Hum Genet. 2003;72:931–939. 15. Dent KM, et al. Am J Med Genet. A 2005;134:295–298.
 

PROGRESE DMD


• zaostávání vzpřimování
• potíže s držením hlavičky
• zpožděná chůze
Ranné dětství
  • potíže se vstáváním ze země (Gowersův příznak)
  • chození po špičkách
  • kolísavá chůze
  • nemotornost
  • méně energie než jiná batolata
  • zpožděná řeč
  • poruchy pozornosti / soustředění se
  • zvětšená lýtka
Batole
  • chození po špičkách nohou (zkrácené Achillovy šlachy)
  • potíže s chůzí po schodech
  • kolísavá chůze se zhoršuje
  • chození s vystrčeným bříškem a rameny vzad
  • unavené a bolavé svaly
  • zhoršující se postoj
  • svalové křeče
od 5 let
  • chození po špičkách nohou (zkrácené Achillovy šlachy)
  • potíže s chůzí po schodech
  • kolísavá chůze se zhoršuje
  • chození s vystrčeným bříškem a rameny vzad
  • unavené a bolavé svaly
  • zhoršující se postoj
  • svalové křeče
od 7 let
  • upoutání na invalidní vozík (mezi 8-12 rokem)
  • ztráta používání paže a schopnosti nakrmit se, ztráta soběstačnosti
  • neschopnost: napít se ze sklenice, zapnout si pás v autě, sednout si a postavit se z gauče, toalety na vozíček
  • neschopnost hrát počítačové hry
  • riziko skoliózy
od dospívání
  • ventilační podpora v noci
  • pokles dýchacích a srdečních činností
  • bolesti hlavy
  • gastrointestinální obtíže
  • poruchy koncentrace
  • noční můry
v pozdním dospívání
  • pacienti se stávají závislí ve všech aspektech života včetně krmení a osobní hygieny
  • neschopnost: nakrmit se, umýt se, použít toaletu, kašlat (riziko infekce plic)
  • denní ventilační podpora
kolem 20. roku života
  • srdeční a respirační komplikace vedou k selhání celého těla
Průměrná délka života je méně než 30 let
 

První léčba Duchennovy muskulární dystrofie schválená v EU!

1.


Včasná diagnostika DMD je nezbytná pro správný postup léčby a péče o pacienta.

2.


Diagnóza DMD má být potvrzena genetickým testováním.

3.


Genetické testování je dvou krokový proces:
1. MLPA může detekovat jen delece a duplikace
2. Pokud je MLPA test negativní, pro dosažení přesné diagnózy je nezbytné sekvenování celého genu.

4.


Přibližně polovina malých mutací jsou nonsense mutace (nm). V České a Slovenské republice je v případě nonsense mutací dostupná léčba. Léčbu může indikovat lékař ve specializovaném neuromuskulárním centru.


Specializovaná neuromuskulární centra

Neuromuskulární centrum
Klinika dětské neurologie
2. LF UK a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
 
Klinika dětské neurologie
Neuromuskulární centrum
Klinika dětské neurologie
FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno

Neuromuskulární centrum FN Brno 
 
Centrum pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění a EMG laboratoř
Fakultní Thomayerova nemocnice
Vídeňská 800
140 59 Praha 4 - Krč

Centrum pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění